2024年7月30日，云南大学生命科学中心杨崇林课题组在国际著名学术期刊JCB (Journal of Cell Biology)发表了题为 “LYSMD proteins promote activation of Rab32-family GTPases for lysosome-related organelle biogenesis”的研究论文，揭示了LYSMD 蛋白在溶酶体相关细胞器（LROs）的生物发生过程中的重要调控作用。

溶酶体相关细胞器 (Lysosome-related organelles LROs)是一类功能特化的溶酶体，在维持机体稳态中发挥重要作用，在不同类型细胞中有各自独特形态，组成和功能不尽相同，如黑色素体、血小板分泌颗粒、T淋巴细胞毒素等。LROs前体不断接收底物，逐渐与膜泡融合形成一个适合发挥功能的腔内环境，最后成为成熟的LROs。这类细胞器的功能紊乱会导致多种人类疾病,如赫曼斯基-普德拉克综合征等。然而, LROs生物发生的分子机制尚未完全阐明。

作者以秀丽隐杆线虫(C. elegans)为模式生物进行遗传筛选，鉴定出lmd-2 基因突变后引起线虫LROs膜上的活性形式GLO-1 GTPase水平显著下降，进而导致LROs异常增大和成熟缺陷。

图1. 秀丽隐杆线虫(C. elegans) lmd-2突变体（yq114和tm6851）在不同发育时期表现出肠道LROs异常增大。

进一步研究发现，LMD-2蛋白与GLO-1的GEF（鸟苷酸核苷酸交换因子）复合物 (GLO-3/CCZ-1)中的GLO-3相互作用，促进GLO-1的活化。LYSMD1和LYSMD2是哺乳动物中LMD-2的同源蛋白，在秀丽隐杆线虫(C. elegans)的肠道细胞中表达LYSMD1/ 2能够恢复LMD-2蛋白缺失后引起的LROs增大表型，证明LYSMD蛋白功能在进化上是保守的。在哺乳动物中，LYSMD1/2与BLOC-3（Rab32/38的GEF）的HPS1亚基相互作用, 促进Rab32的激活。此外, 在小鼠黑素瘤细胞(B16F10)中降低LYSMD1和LYSMD2的表达会导致活性形式的Rab32减少，引起黑色素体增大和黑色素产生显著减少。

这些研究表明，LYSMD蛋白通过促进Rab32家族GTPase的活化，参与调控溶酶体相关细胞器(LROs)的生物发生过程，且这一功能在进化上是保守的（图2），这一发现为LROs功能异常相关疾病治疗提供了新的思路和理论依据。

图2. LYSMD 蛋白调控LROs生物发生的机制图。

云南大学生命科学学院/中心李婧琳助理研究员、尹秋媛副教授为该论文的共同第一作者。杨崇林教授、杨玫研究员为共同通讯作者。该研究工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金重大项目，国家自然科学基金地区基金以及云南省科技领军人才项目的资助。

原文链接：http://doi.org/10.1083/jcb.202402016